汤姆是世界一流的问题化解高手，专门在腐败公司和威胁其破产的个人之间进行利润丰厚的回报，他通过周密的计划将自己身份保密，始终遵循一套严格的规则。当某天一位潜在客户莎拉告知她需要汤姆的保护来活命后，规则很快开始发生改变。

在美国与墨西哥的边界有一块灰色地带，那里是毒贩和杀手们的天堂，他们在此交易火并，完全视法律为无物。凯特（艾米莉·布朗特 Emily Blunt 饰）是联邦调查局的探员，心里怀揣着惩奸除恶的正义理想，她来到此地，加入了联邦政府特种部队，成为了马特（乔什·布洛林 Josh Brolin 饰）的部下。 亚历桑德罗（本尼西奥·德尔·托罗 Benicio Del Toro 饰）是曾经卧底在毒枭身边的前任特工，马特找到了他，希望经验丰富的他能够成为行动小组的战略顾问，然而亲历过地狱的亚历桑德罗完全不按常理出牌，他的所作所为时常刺激着凯特脆弱而又敏感的神经。随着调查的深入，死亡的气息笼罩着行动组内的每一个人，一次又一次与死神擦肩而过，凯特的三观开始发生动摇。

在第一部《边境杀手》电影事件发生三年后，这部续集在德克萨斯州的美墨边境附近开幕。随着一名恐怖分子试图通过卡特尔贩毒集团从墨西哥偷渡到美国失败后自爆和之后在堪萨斯城发生的自杀式炸弹袭击，美墨边境的毒品战争升级，联邦特工马特·格拉弗（乔什·布洛林饰）与善变的亚历杭德罗（本尼西奥·德尔·托罗饰 ）重新开始了合作。

一个在24小时以内的故事。发生为了寻找失踪女友，来福（吴彦祖饰）从内地移民至香港，在旺角找了一份差事，误入歧途成了一名杀手，卷入了黑社会的腥风血雨中。提携他的是奸诈的老六，他混迹于黑白两道，是警方的线人，来福因此踏上亡命之途。其间遇到妓女丹（张柏芝饰），相似的身世令二人相见如故，丹决心帮来福找回女友，同时要改过自身。 警方多次抓捕来福未果，眼看江湖恩怨渐渐平息，正打算就此作罢，来福和丹似乎可以喘一口气了，但是事情又出现了意外的转折，夜幕下的旺角始终处处暗涌。

两对父子，隔膜与疏离，沟通与理解，都在他们人生中上演着。儿子健一(中井贵一饰)病危，却因与父子关系恶劣而拒绝与父亲最后的沟通。父亲高田(高仓健饰)却为了完成儿子的意愿，从日本赶往云南拍摄李加民唱的傩戏《千里走单骑》。千里迢迢终于赶到云南，高田艰难与当地居民沟通，得知李加民犯事入了狱。原来李加民也有着与他儿子的一段心酸往事，并因此被判了罪。高田千辛万苦找到狱中的李加民，请求他唱戏。怎料李加民听完高田与儿子的故事后，也想到了被自己抛弃的私生子，戏唱到一半，便泣不成声。高田决定回去找他的儿子前来探狱，路上二人相互谈心照顾，感情甚笃，然而儿子与李加民之间的感情冰层，却怎么也打不破。而正当李加民再次演唱的时候，高田接到电话，儿子已经含笑而死，并原谅了自己。