18岁的少女玛利亚(凯特琳娜•桑迪诺•莫雷诺 Catalina Sandino Moreno 饰)辞掉了花场的工作,又发现自己怀孕,跟男友意见不合只得分手。玛利亚和朋友布兰卡得到了一份新工作——走私毒品到美国,玛利亚在高额的酬金下决定接下此活,由此认识了老手露西,并练习吞食毒品,朋友布兰卡得知后也执意要做。在机场,玛利亚被扣下检查,因为身孕才得以脱身。三人被接走后顺利交货,当晚,玛利亚发现露西因药丸在胃里破裂被毒贩杀害,当即将和布兰卡带走了毒品。为了帮助露西,玛利亚根据她留下的信息找到了她姐姐卡拉家。一次两人不小心在中介费尔南多眼里泄露了身份,她们只好向毒贩交出了毒品,拿钱之后布兰卡踏上了回程,而在检票口,玛利亚却转身走了......
一名患有精神疾病的年轻人认为自己目击了一起绑架案,但警方拒绝相信他,无奈之下,他只好求助隔壁邻居--一名尖酸刻薄的退休保安--帮助他寻找失踪的女子。
在美国与墨西哥的边界有一块灰色地带,那里是毒贩和杀手们的天堂,他们在此交易火并,完全视法律为无物。凯特(艾米莉·布朗特 Emily Blunt 饰)是联邦调查局的探员,心里怀揣着惩奸除恶的正义理想,她来到此地,加入了联邦政府特种部队,成为了马特(乔什·布洛林 Josh Brolin 饰)的部下。 亚历桑德罗(本尼西奥·德尔·托罗 Benicio Del Toro 饰)是曾经卧底在毒枭身边的前任特工,马特找到了他,希望经验丰富的他能够成为行动小组的战略顾问,然而亲历过地狱的亚历桑德罗完全不按常理出牌,他的所作所为时常刺激着凯特脆弱而又敏感的神经。随着调查的深入,死亡的气息笼罩着行动组内的每一个人,一次又一次与死神擦肩而过,凯特的三观开始发生动摇。
在第一部《边境杀手》电影事件发生三年后,这部续集在德克萨斯州的美墨边境附近开幕。随着一名恐怖分子试图通过卡特尔贩毒集团从墨西哥偷渡到美国失败后自爆和之后在堪萨斯城发生的自杀式炸弹袭击,美墨边境的毒品战争升级,联邦特工马特·格拉弗(乔什·布洛林饰)与善变的亚历杭德罗(本尼西奥·德尔·托罗饰 )重新开始了合作。